WIPO专利WO1992018106A1 Method of manufacturing solid dispersion

专利PDF首页>>WIPO专利

专利附录

专利说明

权利要求

类似技术

同族专利

引用文献

法律状态

优先权

专利摘要:

公开号:WO1992018106A1
申请号:PCT/JP1992/000470
申请日:1992-04-14
公开日:1992-10-29
发明作者:Kouichi Nakamichi；Shougo Izumi；Hiroyuki Yasuura
申请人:Nippon Shinyaku Co., Ltd.；
IPC主号:A61K9-00

专利说明:
[0001] 明細香
[0002] 面体分散体の製造方法技術分野
[0003] 本発明は、面体分散体の製造方法に翻する。詳しくは本発明は、 2軸型ェクストルーダーを利用した固体分散体の製造方法に関するものであり、主に医薬品の製造分野で利用され得る。
[0004] ここで面体分 »体とは、薬物を含有した製剤原末の一つであって、高分子担体中に薬物が溶解又は分散したものをいう。
[0005] 背技術
[0006] 固体分散体は、薬物の溶解度を «める場合、製剤からの薬物の放出速度をコント口ールする場合、バイオアベイラビリティ一を向上させる場合等に非常に有用なものであり、社会的必要性が大きい。固体分散体を製造する従来の方法としては、薬物と高分子担体を加熱融解し、その後冷却することを特徴とする熔緻法、薬物と髙分子担体を適当な溶媒に溶解した後、溶媒を除去することを特徴とする溶媒法、両者の特徴を兼ね備えた熔胜ー溶媒法等がある。
[0007] しかしながら、熔 «法は、熱によって分解するか又は分解が懸念される若しくは髙分子担こ対して利用することができない欠点を有している。
[0008] 溶媒法では上記熔融法が有する欠点はないが、アルコ一ル類ゃ塩素系溶媒等の有機溶媒を用いるため、以下のような欠点がある。
[0009] ①アルコール類を溶媒として用いる場合、製造時に厳密な防爆対策が必要である。 ②有機溶媒は、高分子担体との親和性が比較的強く、有害な有機溶媒を面体分散体から完全に除去することが困難である。
[0010] ③溶媒除去は、必然的に溶媒が大気中に放散し、大気汚染の一因となる。
[0011] ④溶媒を除去した後の容器壁面には、面体分散体が強固に付着しており、これを効率よく取り出すことが困難である。
[0012] 発明の開示
[0013] 本発明の目的は、熔 fi法、溶媒法が本燹的に有する上記欠点を克服した優れた面体分 »体を製造する方法を確立することにある。本発明の要旨は、面体分敬体の成分である薬物及び高分子担体等の混合物を 2釉型ェクストルーダーで処理するところにある。
[0014] JSI下に、本発明を詳しく銳明する。
[0015] 2 tt型ェクス.トルーダ一は、 2本のスクリユーを有することを特徴とする前部排出型の押し出し造粒機の一種であり、 1本のスクリユーしか有しない 1軸型ェクストルーダーとは異なる構造を有するものである。詳しくは 2軸型エタストルーダーは、定量供給機、パレル（シリンダ）、スクリュー、パドル、スクりュー轆、バレルの加熱冷却装置、出口ダイ（冷却ダイ、加热ダイ、成型ダイ）、製品力 "クタ一から構成されており、スクリユーの形式、回転速度、釉上でのスクリューエレメントの組み合わせ方で混練処理時での加圧力、成形温度を変えることができる装置である。また、そのバレルは、用途に JBじて長さ及び種類を組み合わせることができ、必要に応じて温度コント α—ルも可能である。
[0016] このように、 2軸型ェクストルーダーは、 2本のスクリューで原料を処理し、軸上のスクリューエレメントの組み換え等が可能であるため、例えば以下のように 1軸型ェクストルーダーとは比較にならないほどの優れた特徴を有している。
[0017] ① 2軸型ェクストルーダーは、スクリユー同士が互いに干渉し、原料がスクりユーと一緖に共回りすることがないため、処理原料の特性にあまり影響されない。従って、 2轴型ェクストルーダーは、 1 軸型ェクストルーダーで処理することができないような高含油、髙永分の原料でも処理することができる。
[0018] ② 2軸型ェクストルーダーは、 1 tt型エタストルーダーに比べて剪断力、混搣カ、搬送能力等が瘙かに優れている。従って、例えば、蛋白質を処理する場合、 1軸型ヱクストルーダーでは不可能な蛋白質の組織化が 2軸型ェクストルーダーでは可饞である。
[0019] ③ 2輪型ェクストルーダーは、バレルとの摩擦熱が少ないため、滠度コント α—ルがし易い。従って、 2輔型ェクストルーダーは、商温を嫌う医薬品等にとって有利である。
[0020] 本発明において使用される甚分子担体は、一般に医薬品製剤原料として使用することができる天然及び合成高分子化合物であって、 2軸型エタストルーダーのダイの小孔から排出するときにその機能を消失しない物質であれば特に制限はない。
[0021] このような髙分子担体としては、 ΡΗ依存性高分子担体、 ΡΗ非依存性髙分子担体、水溶性高分子担体等があり、例えば、以下のような高分子化合物を挙げることができる。
[0022] ヒドキシプロピルメチルセルロースフタレート 220824 ( ΗΡ50) 、ヒドロキシブ D ビルメチルセル口一スフタレート 220731 ( ΗΡ55 ) 、ヒドロキシプロビルメチルセルロース丁セテートサクシネート（A コート）、カルボキシメチルェチルセル ϋース（CI BC) 、醉酸フ夕ル酸セル η—ス（CAP)、メタアタリル酸コボリマー L D ( L30D55) 、メタ了クリル漦コポリマー S (S-100)、ァミノアルキルメタァク！）レートコポリマー E (胃溶牲）、ポリビュルァセタールジェチルァミノ了セテート（ABA)、ポリビュルピリドン（K-25，30, 90 ； PVP ) 、ェチルセル口ース（BC) 、メタ了クリル酸コポリマー R S ( RS 30D) ボリビュルアルコール（PVA)、メチルセルロース（MC) 、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC)、ヒドロキシブ口ビルメチルセル τιース 2208 (メトローズ 90SH) 、ヒドロキシブ口ビルメチルセルロース 2906 (メトローズ 65SH) 、ヒドロヰシプロビルメチルセル口ース 2910 <メトローズ 60SH) 、カルボキシメチルセルロースナトリゥム（纖艤棄グリコール酸ナトリウム）、デキストリン、ブルラン、ァラビアゴム、トラガント、了ルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロビレングリコールエステル、カンテン末、ゼラチン、 ¾粉類、加ェ濺粉、リン脂質（レシチン）、ダルコマンナン等。
[0023] 上記各高分子担体は、そのいずれかを単独で使用することができるほか、必要により 2種以上を混合して使用することもできる。
[0024] 髙分子担 ftの粒子 SEの大きさは、 2軸型ェクストルーダーのホッパーから機械本体内に投入できる粒子径であればよく、通常 7000 * m以下が逋当であるが、好ましくは 2000 Ι ΠΙ以下である。これ以上の大きな髙分子担体の粒子であっても予め粗粉砕をすることによつて使用することができる。
[0025] 本発明の製造方法における圧力、温度、供給速度、水又は可塑剤の添加量及び供給速度等の設定条件は、使用する薬物、髙分子担体、 2軸型ェクストルーダーの種類やその他の条件等によって異なるが、薬物や高分子担体の分解温度以下になるようにそれぞれを組み合わせることが重要で、目的とする製品特性に応じて変化させることが必要である。
[0026] 薬物と髙分子担体を混合するときの比率は、薬物ゃ髙分子担体の種類、目的、展特性等によって異なるが、薬物 1 に対して、高分子担体が 0. 1 から 999 、好ましくは 0. 5から 500 、更に好ましくは 1 から 50が適当である。
[0027] 热に不安定な薬物又は高分子担体を舎んだ系においては、可塑剤の水溶液又は分教液を 2軸型エタストルーダーにかける前又はかけている途中に添加することができる。この方法を利用すれば高分子担体の転移度を低下させることができるので、成形温度を薬物及び商分子担体分解温度以下に設定することができ、薬物や高分子担体等の熱による分解を防ぐことができる。もちろん熱に不安定な薬物又は高分子担体を含んでいない系においても、可塑剤の水溶液又は分散液を同じように添加することができることはいうまでもない。
[0028] この髙分子担体の転移温度を低下させるための可塑剤としては、製剤分野においてフイルムコーティング剤の可塑剤として利用されている化合物等を使用することができる。例えば、以下のような化合物を挙げることができる。
[0029] セタノール、中鎖脂防酸トリダリセライド、ポリオキシエチレン —ポリオキシプロピレングリコール（ブル口ニック）、マクロゴール類（200、 300、 400、 600、 1000、 1500、 1540、 4000. 6000、 20000) . トリ了セチン、クェン酸トリェチル（シトロフレックス）等。
[0030] なお、本発明に利用できる可塑剤はこれらに限定されるものではなく、高分子担体の耘移 S度を低下させる作用を持った化合物であれぱすべて利用することができる。
[0031] 上記可塑剤の添加量としては、使用する薬物や商分子担体等によつて異なるが、高分子担体に対し 1から 80%が適当であり、好ましくは 5から 50%が速当である。
[0032] また、その添加方法は、最初から高分子担体と薬物の混合物系に直接加えてもよいし、成形中に永に溶解又は分散させたものを添加してもよい。このように可塑剂の添加方法は、特に限定されるものではない。
[0033] 本発明において使用しうる薬物は、特に限定されないが、温度に安定な薬物、特に 50T:以下で分解しない薬物が好ましい。このような薬物としては、例えば下のようなものを挙げることができる。
[0034] 1 . 解热 · at痛 ·消炎剤
[0035] インドメタシン、了スビリン、ジクロフエナックナトリウム、ケトブ αフェン、イブプフェン、メフエナム酸、デキサメタゾン、デキサメタゾン琉酸ナトリウム、ハイドコーチゾン、ブレドニゾロン、ァズレン、フエナセチン、イソプビルアンチビリン、ァセト了ミノフェン、塩酸べンジタミン、フヱニルブタゾン、フルフエナム酸、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、サザビリン、クロフヱゾン、エトドラック。
[0036] 2 . 抗潦瘍剤
[0037] スルビりド、塩酸セトラキサート、ゲファルナート、マレイン酸ィルソグラジン、シメチジン、塩酸ゥニチジン、ファモチジン、二ザチジン、塩酸口キサチジン了セテート。
[0038] 3. 冠血管拡張剤
[0039] ニフ： Lジビン、二硝酸ィソソルビット、塩酸ジルチアゼ厶、トラビジル、ジビリダモール、坦酸ジラゼプ、メチル 2 , 6—ジメチルー 4一（ 2—二トロフヱニル）一 5— （ 2—ォキソ一 1 , 3 , 2 ージォキサホスホリナン一 2—ィル）一 1， 4一ジヒド π ピリジン一 3—力ルポキシレート、ペラノ、'ミル、二カルジビン、塩酸二力ルジビン、 ¾酸ペラパミル。
[0040] 4. 末梢血管拡張剤
[0041] 酒石酸ィフンプロジル、マレイン酸シネバシド、シクランデレート、シンナリジン、ペントキシフィリン。
[0042] 5. 抗生物燹
[0043] アンビシリン、ァモキシリン、セファレキシン、ェチルコハク酸エリスロマイシン、埴酸バカンピシン、埴酸ミノサイクリン、クロラムフ i二コール、テトラサイクリン、エリスロマイシン。
[0044] 6. 合成抗菌剤
[0045] ナリジクス酸、ピロミド酸、ピぺミド酸三水和物、エノキサシン、シノキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフ iキサシン、スルファメトキサゾール * トリメトプリム、 6—フルオロー 1ーメチルー 7— [ 4一（ 5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3 一ジォキソレン一 4一ィル）メチルー： Iーピペラジニル] 一 4ーォキソ一 4 H [ 1 , 3 ] チ了ゼト [ 3 , 2— a ] キノリン一 3—カルボン酸。 7 . 錤けぃ剤
[0046] 臭化プロパンテリン、琉酸了ト口ビン、臭化ォキソピウ厶、臭化チメビジゥ厶、臭化プチルスコポラミン、塩化トロスビゥム、美化ブトピウム、 N—メチルスコポラミンメチル硫酸、臭化メチルォクタトロビン ₀
[0047] 9 . 鎮該、抗喘息荊
[0048] テオフィリン、アミノフィリン、埴酸メチルエフ - ドリン、埴酸プロ力テロール、塩酸トリメトキシノール、リン酸コディン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、类化水棄酸デキストメトルファン、リン酸ジメモルファン、堪酸クブチノール、埴酸ホミノベン、リン ¾ペンブロペリン、リン酸ジメモルフアン、ヒペンス酸チぺビジン、塩酸エブラジノン、埴酸クロフダノール、塩酸ェフエド！）ン、ノス力ビン、クェン酸カルペタペンテン、タンユン酸ォキセラジン、クェン酸イソアミ -ル、埴酸ェブラジノン。
[0049] 1 0 . 気管支拡張剤
[0050] ジブロフィリン、琉酸サルブタモール、埴酸クロルブレナリン、フマル酸フオルモテロール、硫酸オルシブレナリン、埴酸ビルブテロール、葳酸へキソブレナリン、メシル酸ビトルテ σ—ル、塩酸クレンブテ π—ル、硫酸テルブタリン、塩酸マブテロール、臭化水素酸フヱノテロール、塩酸メトキシフヱナミン。
[0051] 1 1 . 利尿剤
[0052] フロセミド、ァセタゾラミド、トリクロルメチアジド、チクロチ了ジド、ヒドロクロロチ了ジド、ヒドロフルメチアジド、ェチアジド、シクロペンチアジド、スビ口ノラクトン、トリアムテレン、フロロチアジド、ビレタミド、メフルミド、エタクリン酸、ァゾセミド、クロフエナミド。
[0053] 1 2 . 筋弛緩剤
[0054] 力ルバミン酸クロルフ Xネシン、塩酸トルぺリゾン、塩酸エペリゾン、塩酸チザニジン、メフ Xネシン、クロルゾキサゾン、フェンプ TP ノ、'メート、メトカルバモール、ク αルメザノン、メシル酸ブリジノール、アフロク了ロン、バクロフヱン、メシル酸ブリジノール、ダントロレンナトリウム。
[0055] 1 3 . 脳代謝改善剤
[0056] 塩酸メク πフ Xノキセート。
[0057] 1 4 . マイナートランキライザー
[0058] ォキサゾラ厶、ジァゼパ厶、クロチアゼパ厶、メタゼパム、テマゼノム、フルジァゼノ<ム、メブロノヽ *メート、ニトラゼハ ·厶、クロルジ了セポキシド。
[0059] 1 5 . メジャートランキライザー
[0060] スルビリド、埴酸クロカブラミン、ソデビン、クロルブ口マジノン、ノヽ α ペリドー Jレ。
[0061] 1 6 . ^—ブロッカー
[0062] ビンド口ール、塩酸ブロブラノ π—ル、 ¾酸カルテオ口ール、酒石酸メトブ nロール、塩酸ラベタロール、塩酸オクスォウレノロ一ル、塩酸ァセブトロール、塩酸ブフヱレロール、塩酸アルプレノ口ール、埴酸ァ口チノロール、塩酸オクスプレノロール、ナドロール. 塩酸ブクモロール、塩酸インデノール、マレイン酸チモロール、塩酸ぺフノロール、塩酸カルテオロール、塩酸ブプラノロール。 1 7 . 抗不整脈剤
[0063] 塩酸ブロ力イン了ミド、ジソビラミド、アジマリン、硫酸キニジン、埴酸ァプリンジン、塩酸プロパフノン、塩酸メキシレチン。
[0064] 1 8 . 痛風治癀剤
[0065] ァロブノール、プベネシド、コルヒチン、スルフィンビラゾン、ベンズブロマロン、ブコローム。
[0066] 1 9 . 血液凝固阻止剤
[0067] 埴酸チクビジン、ジクマロール、ヮルフアリンカリウム。
[0068] 2 0 . 抗てんかん剤
[0069] フエ二トイン、パルプロ酸ナトリウム、メタルビタール、力ルバマゼビン。
[0070] 2 1 . 抗ヒスタミン剤
[0071] マレイン酸ク nルフエ二ラミン、フマール酸クレマスチン、メキタジン、酒石酸ァリメマジン、坦酸サイクへブタジン。
[0072] 2 2 . 鎮吐剤
[0073] 埴酸ジフヱ二ドール、メトク口プラミド、ドンペリドン、メシル酸ぺタヒスチン、マレイン酸トリメブチン。
[0074] 2 3 . 降圧剤
[0075] 埴酸レセルビン酸ジメチルアミノエチル、レシナミン、メチルドパ、塩酸ブラゾシン、塩酸ブナゾシン、塩酸クロニジン、ブドララジン、ゥラビジン 0
[0076] 2 4 . 交感神経與奢剤
[0077] メシル酸ジヒドロエルゴタミン、塩酸ィソブロテレノール、塩酸ェチレフりン。 2 5. 去たん剤
[0078] 塩酸ブ αムへキシン、カルボシスティン、塩酸ェチルシスティン、塩酸メチルシスティン。
[0079] 2 6. 柽ロ糖尿治療剤
[0080] グリペングラミド、トルプタミド、ダリミジンナトリウム。
[0081] 2 7. 插環器用剤
[0082] ュビデカレノン、 ΑΤ Ρ— 2 N a。
[0083] 2 8. 鉄剤
[0084] 琉酸第一鉄、乾理硫酸鉄。
[0085] 2 9. ビタミン剤
[0086] ビタミン Bl 、ビタミン B 2、ビタミン B 6、ビタミン B 12、ビタミンじ、菜酸。
[0087] 3 0. 麵尿治療剤
[0088] 塩酸フラボキサート、埴酸ォキシブチニン、埴酸テロリジン、 4 ージェチルアミノー 1 , 1—ジメチルー 2—ブチニル（土）一な一シクロへキシリレー α—フエニルダリコレートノヽィドロクロライドモノハイドレー.ト。
[0089] 3 1. 丁ンジォテンシン変換酵素阻害剤
[0090] マレイン酸ェナラプリル、ァラセプリル、塩酸デラプリル。
[0091] 本発明により得られた固体分散体は、 ¾当な粉砕機を用いて粉砕すれば任意の粒子系を持った固体分散体粒子を簡単に得ることができ、そのまま散剤又は顆粒剤として利用することもできる。また、この粉砕された微細粒子を用いて錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、又は半面形分散体充填カプセル、油状物質充填カプセル等の柽口製剤として利用することもできる。
[0092] ところで、 1991年 10月に 1軸型ェクストルーダーを利用した徐放倥製剤を製造する技術が開示された（Capsu l efiews, June/Ju l y, Vo l . 1， No. 3 、 Warner-Lambert Co.発行） ₀
[0093] しかしながら、上記文献に記載された技術は、前述したように 2 軸型ェクストルーダーに比ぺ途かに劣る 1铀型ェクストルーダーを応用した技術であり、 S造されるものも本発明で K造される固体分散体とは異なるものである。また、上記技術は、徐放性 »¾!を製造することを目的としたものであり、当欲徐放性 «剤は、高温で製造されている。
[0094] 従って、上記技術は、熔 ¾法、溶媒法の欠点を克 ¾した面体分散体を製造する方法である本発明とは目的、構成、効果すベてを異にする異質のものである。
[0095] 発明の効果
[0096] 本発明によれば、薬物及び高分子担体を高温状想に置かず、かつ有機溶媒を一切使用せずとも、固体分散体を得ることができる。
[0097] 本発明によれば、面体分 »体を単独で成形し取り出すことができ、ダイの排出孔径ゃ形を変化させることで任意の大きさ、又は任意の形の面体分散体を製造することができる。
[0098] その他、熔 »法、溶媒法が有する欠点がない。
[0099] 発明を実施するための最良の形態
[0100] 以下に実施例、比较例、及び試联例を挙げながら本発明を更に詳しく鋭明する。
[0101] 実施例 1 化合物 A (化合物名；メチル 2 , 6—ジメチル一 4一（ 2—二トロフヱニル）一 5— ( 2—ォキソ一 1， 3 , 2 —ジォキサホスホリナンー 2—ィル）一 1 , 4ージヒドロビリジン一 3—カルボキシレート、以下同じ。）を粉枠した原末（平均粒子径； 60 j m ) 500g に対し、ヒド αキシプロビルメチルセルロース了セテートサクシネ一ト（商品名； Αコート、 AS-MP 、信越化学工業社製、以下同じ。
[0102] ) 2500 gを混合し、その後少量の氷を添加しながら口径 4 mni 0 X 2 のダイを装着した 2 «I型工クストルーダー（KBX-30；栗本鉄工所社製、以下同じ）を用いてバレル温度を 100 tに設定し、 200rpmの押し出し速度で成形処理を行い成形体（面体分敗体）を得た。
[0103] この成形体をサンプルミル（形式； AP-S、細川鉄工所社製、以下同じ。）を用いて微粉碎し、得られた微粒子を溶出試狭（65〜 100 メッシュ）、粉末 X線回折（250 メッシュ通通）、溶解度測定（65 〜 100メッシュ）の試料とした。
[0104] 実施例 2
[0105] インドメタシン 500gに対し、ヒド口キシブ口ビルメチルセルロースフタレート（商品名； HPMCP 、 HP-55Pグレード、信越化学工業社製、以下同じ。） 2500 gを混合した後、クェン酸トリェチル 50% ( w/w)水溶液を添加しながらロ痊 4 πιπι 0 X 2 のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーを用いてバレル温度 80 t、 200rpmの押し出し速度で成形処理を行い成形体（固体分散体）を得た。
[0106] この成形体をサンプルミルを用いて徴粉砕し、得られた微粒子を溶出試験、粉末 X線回折、溶解度測定の試料とした。
[0107] 実施例 3 ィンドメタシン 500gに対し、ポリビニル了セタールジェチルアミノアセテート（商品名； A E A、三共薬品社製） 1500 gを混合した後、トリァセチン 50% (w/«)を分散した永を添加しながら口 ø X 2のダイを装着した 2軸型工クストルーダーを用いてバレル温度を 90 'に設定し、 200rpnの押し出し速度で成形処理を行い成形体 (面体分散体）を得た。
[0108] 実施例 4
[0109] 化合物 B (化合物名； 4ージェチル了ミノー 1 , 1一ジメチルー 2—ブチニル（土）一ーシクロへキシルー or—フヱニルダリコレートハイド口クロライドモノハイドレート） 200gに対し、メタァクリル酸コポリマー L D (商品名：オイドラギット、グレード； L30D55、発売元；株式会社口商会） 1600 g及び小麦デンプン 200g を混合した後、水を添加（注加）しながら口径 4 咖 0 X 2のダイを装着した 2輸型ェクストルーダーを用いてバレル温度を lOO tに設定し、 200rpoiの押し出し速度で成形処理を行い成形体（面体分散体 ) を得た。
[0110] 実施例 5
[0111] ィンドメタシン及びェチルセルロース（商品名；エトセル、 STD- 45タイプ、ダウケミカル社製）の等量混合物 2000 gを稃取し、これに小麦澱粉を 300g、 500g、 lOOO gの 3水準を添加し、これら混合物のそれぞれをトァセチン 5 %水溶液（w/w)を 5 m l/m i nの速度で添加しながら口径 4 ram 0 X 2のダイを装着した 2軸型ェクストルーダ一を用いてバレル温度を 80 t:に設定し、 200ΓΡΠΙの押し出し速度で成形処理を行い成形体（固体分散体）を得た。この成形体をサンブルミルを用いて微粉碎し得られた微粒子（65〜 100メッシュ）を溶出試験用サンブルとした。
[0112] 実施例 6
[0113] 二フエジビン 300gに対し、ヒドロキシプロビルメチルセルロースアセテートサクシネート 1500gを混合した後、水を添加しながら口怪 4 ram 0 X 2のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーを用いてパレル温度を 100tに設定し、 200rproの押し出し速度で成形処理を行い成形体（面体分敎体）を得た。
[0114] この成形体をサンプルミルを用いて微粉砕し、得られた傲粒子を溶出試験（65〜 100メッシュ）、粉末 X線回折（ 250メッシュ通過 ) 、溶解度測定（65〜 100メッシュ）の拭料とした。
[0115] 実施例 7
[0116] 塩酸ォキシプチニン 200gに対し、ヒドロキシブビルメチルセルロースアセテートサクシネート 1000gを混合した後、水を添加しながら口径 2 mn 0 x 3のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーを用いてバレル温度を lOO tに設定し、 200ΓΡΒの押し出し速度で成形処理を行い成形体.（固体分敗体）を得た。
[0117] この成形体をサンプルミルを用いて激粉砕し、得られた微粒子を溶出試験（65〜 100メッシュ）、粉末 X糠回折（ 250メッシュ通過 ) 、溶解度測定（65〜 100メッシュ）の試料とした。
[0118] 実施例 8
[0119] 塩酸二カルジビン 200gに対し、ヒドロキシプロピルメチルセル ϋ 一スフタレート 1000gを混合した後、プ π ビレングリコール 50% ( w/w)水溶液を添加しながら口径 2 n D 0 X 3のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーを用いてバレル温度を 8 0 tに設定し、 200rpmの押し出し速度で成形処理を行い成形体（固体分散体）を得た。
[0120] この成形体をサンプルミルを用いて微粉砕し、得られた微粒子を溶出試験（65~ 100メッシュ）、粉末 X線回折（ 250メッシュ通過 ) 、溶解度測定（65〜 100メッシュ）の試料とした。
[0121] 実施例 9
[0122] ジクロフエナックナトリウ厶 500gに対し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 2500gを混合した後、クェン酸トリェチル 50% (w/w)永溶液を添加しながら口径 4 rara 0 x 2のダイを装着した 2軸型ェクストルーダーを用いてバレル温度を 801に設定し、 150rpraの押し出し速度で成形処理を行い成形体（面体分散体）を得
[0123] / o
[0124] この成形体をサンプルミルを用いて微粉砕し、得られた微粒子を溶出試験（65〜 100メッシュ）、粉末 X線回折（ 250メッシュ通過 ) の試料とした。
[0125] 比較例 1 溶媒法
[0126] 5 の化合物 A及びヒドロキシプロピルメチルセルロースァセテートサクシネート 25gを秤取し、これにエチルアルコール 700ml塩化メチレン 300mlを加え溶解した。その後ロータリーエバポレータを用い 50 にて溶媒を完全に蒸発させ面化物（面体分散体）を得た。これを卓上型小型粉砕機を用いて粉砕し得られた微粒子を溶出試験 ( 65〜 100メッシュ）、粉末 X線回折（250 メッシュ通過）、溶解度測定（65〜 100メッシュ）に分別し比較用試験サンプルとした。比較例 2 新た ^ 5 gの二フヱジビン及びヒドロキシブ口ビルメチルセルロースァセテートサクシネート 25gを秤取し、これにエチルアルコール 700 rol、塩化メチレン 300mlを加え溶解した。その後ータリ一ェパポレータを用い 50でにて溶媒を完全に蒸発させ固化物（固体分散体）を得た。これを卓上型小型粉砕機を用いて粉砕し、得られた微粒子を溶出試联（65〜 100メッシュ）、粉末 X線回折（ 250メッシュ通通）、溶解度測定（65〜 100メッシュ）に分別し比較用サンブルとし/^ » o
[0127] 比較例 3
[0128] 5 gの谊酸ォキシプチニン及びヒドロキシブ口ビルメチルセルースアセテートサクシネート 25gを秤取し、これにェチル丁ルコール 700ml、埴化メチレン 300mlを加え溶解した。その後ロータリ一エバポレータを用い 50tにて溶媒を完全に蒸発させ面化物（固体分散体）を得た。これを卓上型小型粉砕機を用いて粉枠し、得られた微粒子を溶出試（65〜 100メッシュ）、粉末 X線回折（ 250メッシュ通過）、溶解度酒定（65〜 100メッシュ）に分別し比較用サンブルとした。
[0129] 比較例 4
[0130] 5 gの塩酸二カルジビン及びヒドロキシブ口ビルメチルセルロースフタレート 25gを秤取し、これにエチルアルコール 700ml、塩化メチレン 300mlを加え溶解した。その後ロータリーエバポレータを用い 50 t:にて溶媒を完全に蒸発させ固化物（固体分散体）を得た。これを卓上型小型粉砕機を用いて粉砕し、得られた微粒子を溶出試験（65〜 100メフシュ）、粉末 X線回折（ 250メッシュ通過）、溶解度測定（65〜 10Qメッシュ）に分別し比較用サンブルとした。比较例 5
[0131] 5 gのジクロフナックナトリウ厶及びヒド πキシブ口ビルメチルセル α—スフタレート 25gを稃取し、これにエチルアルコール 700 ml、埴化メチレン 300mlを加え溶解した。その後ロータリーェバポレータを用い 50 にて溶媒を完全に蒸発させ固化物（面体分散体）を得た。これを卓上型小型粉碎機を用いて粉砕し、得られた微粒子を溶出試験（65〜 100メッシュ）、粉末 X線回折（ 250メヅシュ通通）に分別し比較用サンブルとした。
[0132] 試験例 1
[0133] 実施锊 1 (ェクストルーダー処理品）及び比较例 1で »造された面体分敎体の溶出轼»を実施した結果、日局第一液（PH1. 2)、試 » 液 900nl、パドル法、 ΙΟΟΓΡΒの条件において、 H Iに示すように化合物 Aの溶出は全くうめられなかった。一方、日局第二液（PH6. 8)、試驗液 900oil、パドル法、 lOOrpnの条件においては速やかな溶出が認められた。
[0134] このことから本発明方法によって製造された微飆粒子は、腸溶性皮澳¾の機钜が確保されていることが確された。
[0135] 試験例 2
[0136] 実施例 1及ぴ比较例 1で製造された成形体の粉末 X線回折を実施した結果、図 2に示すように原末及び等混合比の物理的混合物で認められた化合物 Aの結晶ピークが消失していた。
[0137] 試験例 3
[0138] 実施例 1で製造された試験サンブルの溶解度を測定した結果、表 1 に示すように、原末と比較して約 4倍の溶解度の増大が確認された。この溶解度は、比較例 1の溶媒法で調製した固体分散体とほぼ類似していた。表 1
[0139]
[0140] 測定方法：飽和溶解法
[0141] 測定条件：恒 fi槽 ( 25t )
[0142] モノシン（24時簡振とう、 24回 Z分）
[0143] 曰局第二波
[0144] 超遠心分雜法 ί 40000 回転 X 1時閟の条件で分雜した上 S液を HPLC法で定量試狭例 1、 2、 3の結果より、ェクストルーダーで処理した成形体は腸溶性皮の基本的な性燹を摁なわず、かつ固体分散体に変化していることが確された。試験例 4 実施例 2で製造された試驗サンプルの溶出試験を実施した結果、図 3に示すよ όに、日局第一液 (PHI. 2〉ではィンドメタシンの溶出は全く認められなかった。一方、日局第二液（PH6. 8)においては速やかな溶出が認められた。このことから本発明方法によって製造された微細粒子は、腸溶性皮膜剤の機能が確保されていることが確認された。試験例 5
[0145] - 実施例 2で製造された試験サンブルの粉末 X線回折を実施した結果、図 4に示すように、原末及び等混合比の物理的混合物で S8められたインドメタシン結晶のビークが消失していた。
[0146] 試联例 6
[0147] 実施例 2で製造された固体分散烊（ェクストルーダー処理品）の溶解度を滴率した結果、原末に対し約 2倍の溶解度の堪大が確認された。この溶解度は、溶媒法で »製した面体分散体とほぼ類似していた。
[0148] 試驗例 7
[0149] 実施锊 5で得られた試驗サンプルのィンドメタシン 35iw相当を秤取し、日局第一液 (PHI. 2) 900nlに投入し、パドル法、 lOOrpnu 測定波長 320ππ>の条件で溶出試 »を実施した。その結果図 5に示すようにインドメタシンの放出が抑制されることを確 18すると共に小麦 »粉の添加量に比锊して放出速度が增大した。
[0150] 轼联例 8
[0151] 実施例 6及び比较例 2で製造された面分散体の溶出轼联を実施した結果、図 6に示すように日局第一液（pHl. 2)では二フヱジビンの溶出は殆ど認められなかった。一方、日局第二液（PH6. 8)においては速やかな放出が S8められた。
[0152] このことから本発明方法によって製造された微細粒子は、腸溶性皮胰剤の機能が確保されていることが確認された。
[0153] 試験例 9
[0154] 実施例 6及び比較例 2で製造された固体分散体の粉末 X線回折を実施した結果、図 7に示すように原末及び等混合比の物理的混合物で認められたニフ： Lジビンの結晶ビークが消失していた。試験例 1 0 実施例 6及び比較例 2で製造された固体分散体の溶解度を測定した結果、表 2に示すように原末と比校して約 5倍の溶解度増大が確認された。この溶解度は比 β例 2の溶媒法で鑭製した面体分散体とほぼ類似していた。表 2
[0155]
[0156] 測定方法：始和溶解法
[0157] 測定条件：恒溫 ffi (25t )
[0158] モノシン（24時 K振とう、 24回/分）
[0159] 日第一波
[0160] 超遠心分雜法； 40000 回転 X 1時蘭の条件で分離した上澄液を HPLC法で定量試験例 8、 9、 1 0の結果より、ェクストルーダーで処理した二フジビン含有の成形体は腸溶性皮胰剤の基本的な性質を損なわずかつ固体分散体に変化していることが確認された。試験例 1 1 実施例？及び比較例 3で製造された固体分散体の溶出試験を実施した結果、図 8に示すように日局第一液（PHI. 2)では塩酸ォキシブチニンの溶出は殆ど認められなかった。一方、日局第二液（PH6. 8) においては速やかな放出が S®められた。このことから本発明方法によって »造された微細粒子は、腸溶性皮胰剤の锒锥が確保されていることが確認された。試験倒 1 2
[0161] 実施锊 7及び比较锊 3で製造された面体分散体の粉末 X線回折を実施した結果、図 9に示すように原末及び等混合比の物理的混合物で組められた埴酸ォキ、ンブチニンの結晶ビークが消失していた。試験例 1 3 実施锊 7及び比较倒 3で製造された固体分歉体の溶解度を測定した結果、表 3に示すように原末と比較して約 3倍の溶解度坩大が確認された。この溶解度は比较锊 3の溶媒法で »製した面体分蔌体とほぼ類似していた。表 3
[0162]
[0163] 測定方法：飽和溶解法
[0164] 測定条件：恒 fi槽（25t )
[0165] モノシン（24時簡振とう、 24回 Z分）
[0166] 曰局第二液
[0167] 超遠心分雜法； 40000 回転 X 1時間の条拌で分雜した
[0168] 上液を HPLC法で定量試欲例 1 1、 1 2、 1 3の結果より、ェクストルーダーで処理した塩酸ォキシブチニン舍有の成形体は »溶性皮胰剤の基本的な性質を損なわず、かつ面体分敢体に変化していることが確 «8された。試験例 1 4
[0169] 実施例 8及び比较例 4で製造された固体分散体の溶出試験を実施した結果、図 1 0に示すように日局第一液（PH 1. 2)では塩酸二カルジビンの溶出は殆どうめられなかった。一方、日局第二液 ( PH6. 8) においては速やかな放出が Ϊ8められた。
[0170] このことから本発明方法によって製造された微細粒子は、腸溶性皮胰剤の機簾が確保されていることが ¾ «8された。
[0171] 試狭例 1 5
[0172] 実施例 8及び比较例 4で製造された面体分散体の粉末 X線回折を実施した結果、図 1 1に示すように原末及び等港合比の物理的混合物で搽められた塩酸ユカルジビンの結晶ビークが消失していた。試联例 1 6
[0173] 実施例 8及び比較例 4で »造された固体分散体の溶解度を測定した結果、表 4に示すように原末と比較して約 6倍の溶解度墦大が確認された。この溶解度は比較例 4の溶媒法で翳製した固体分散体とほぼ類似していた。表 4
[0174]
[0175] 酒定方法：飽和溶解法
[0176] 測定条件：恆 fi槽（25t )
[0177] モノシン（24時 ffi振とう、 24回/分）
[0178] 曰局第二液
[0179] 超遠心分雜法； 40000 回転 X 1時開の条件で分離した上 S液を HPLC法で定量試 »例 1 4、 1 5、 1 6の結果より、ェクストルーダーで処理した埴酸ニカルジビン含有の成形体は K溶性皮膜 ¾の基本的な性賈を
[0180] ¾なわず、かつ固体分散体に変化していることが確された。試 »例 1 7
[0181] 実施例 9及び比较例 5で製造された面体分嵌体の溶出試験を実施した結果、図 1 2に示すように日局第一波（PH1. 2)ではジクロフナックナトリゥムの溶出は殆ど認められなかった。一方、日局第二使 (PH6. 8)においては速やかな放出が搽められた。このことから本発明方法によって 8S造された敏钿粒子は、腸溶性皮胰剤の機能が確保されていることが確認された。試驗例 1 8 実施例 9及び比較例 5で製造された固体分散体の粉末 X線回折を実施した結果、図 1 3に示すように原末及び等混合比の物理的混合物で認められたジクロフナックナトリウムの結晶ビークが消失していた。
[0182] 試験例 1 7、 1 8の結果より、ェクストルーダーで処理したジクロフ Xナックナトリウム含有の成形体は腸溶性皮胰剤の基本的な性質を損なわず、かつ固休分敉体に変化していることが確認された。
[0183] 図面の簡単な眹明
[0184] 図 1 は、面体分敉体の溶出轼»結果を示す。試験開始時から試験開始 180分までは日局第一波（PH1. 2)における溶出轼»結果を、試験開始 180分以降は日局第二液（PH6. 8)における溶出轼狭結果を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は化合物 Aの溶出率（％) を、それぞれ表す。図中、秦は実施例 1で得られた固体分敉体の溶出曲線を、 □は比较例 1で得られた固体分 «体の溶出曲線を、それぞれ表す。図 2は、化合物 A含有面体分散体などの粉末 X線回折結果を示す。最上位の X線回折図は、実施例 1で得られた固体分散体の X線回折結果を、上から 2 *目の X線回折図は、比較例 1で得られた固体分散体の X »回折結果を、上から 3番目の X線回折 0は、化合物 Aとヒドロキシブ口ビルメチルセル π—スアセテートサクシネート（A コート、 AS-MP グレード）の比が 1 ： 5 (化合物 A ： Aコート、実施例 1及び比較例 1 と同じ比率）である物理混合物の X線回折結果を、最下位の X線回折図は、化合物 A原末の X線回折結果を、それぞれ示す。横軸は回折角（ 2 Θ ) を、縦軸は回折強度（CPS)を、それぞれ表す。
[0185] 図 3は、実施例 2で得られたインドメタシン舍有固体分散体の溶出試験結果を示す。横軸は時簡（分〉を、縦軸はィンドメタシンの溶出率（％) を、それぞれ表す。
[0186] 図 4は、インドメタシン含有固体分散体などの粉末 X線回折結果を示す。最上位の X線回折図は、実施例 2で得られた固体分散体の X線回折結果を、上から 2番目の X锒回折図は、インドメタシンとヒドロキシブ口ビルメチルセル一スフタレート（HPMCP 、 HP-55F グレード）の比が 1 ： 5 (インドメタシン： HPMCP 、実施锊 2 と同じ比率）であるいわゆる溶媒法によって得られた面体分 »体の X線回折結果を、上から 3番目の X線回折 Eは、インドメタシンと HPMC P の比が 1 ： 5 (インドメタシン： HPMCP 、実施例 2と同じ比率）である物理混合物の X »回折結果を、最下位の X線回折 Hは、インドメタシン原末の X線回折結果を、それぞれ示す。 «軸は回折角（ 2 ）を、緩軸は回折強度（CPS)を、それぞれ表す。
[0187] 図 5は、日局第一液（PH1. 2)における実施例 5で得られたインドメタシン舍有面体分散体の溶出試《結果を示す。横轆は時 K (分）を、縦輸はィンドメタシンの溶出率（％) を、それぞれ表す。図中、着は実施例 5で小麦 «粉 300gを添加して得られた固体分散体の溶出曲線を、厶は実施例 5で小麦 «粉 500gを添加して得られた面体分散体の溶出曲線を、 □は実施例 5で小麦 »粉 1000 gを添加して得られた固体分散体の溶出曲線を、それぞれ表す。
[0188] 図 6は、実施 6及び比较例 2で得られたニフ Xジビン含有面体分散 ftの溶出試験結果を示す。横軸は時間（分）を、縦 ttは二フエジビンの溶出率（％) をそれぞれ表す。
[0189] 図？は、二フエジビン舍有面烊分散体などの粉末 X線回折結果を示す。最上位の X線回折図は実施例 6で得られた固体分散体の X線回折結果を、上から 2 *目の X線回折図は比較例 2で得られた固体分散体の X線回折結果を、上から 3番目の X線回折図はニフジビンとヒドロキシプビルメチルセルロースァセテ一トサクシネート ( Aコート、 AS- P グレード）の比が 1 : 5 (二フヱジビン： Aコ一ト、実施例 6及び比較例 2 と同じ比率）である物理混合物の X線回折結果を、最下位の X線回折図はュフジビン原末の X線回折結果をそれぞれ示す。横軸は回折角（ 2 Θ ) を、緩軸は回折強度（CP S)をそれぞれ表す。
[0190] 図 8は、実施例 7及び比較例 3で得られた埴酸ォキシプチニン舍有固体分嵌体の溶出試 »結果を示す。横軸は時間（分）を、縦軸は埴酸ォキシブチュンの溶出率（％) をそれぞれ表す。
[0191] 図 9は、坦酸ォキシプチニン含有固体分散体などの粉末 X »回折結果を示す。最上位の X線回折 Hは実施例 7で得られた面体分敉体の X線回折結果を、上から 2 *目の X線回折は比较例 3で得られた固体分肤体の X線回折結果を、上から 3審目の X線回折図は塩酸ォキシプチニンとヒドロキシプ口ビルメチルセルロースァセテ一トサクシネート（Aコート、 AS-MP グレード）の比が 1 ： 5 (塩酸ォキシプチニン： Aコート、実施例 7及び比较例 3 と同じ比率）である物理混合物の X線回折結果を、最下位の X »回折図は塩酸ォキシプチニン原末の X線回折結果をそれぞれ示す。横軸は回折角（ 2 Θ ) を、維軸は回折強度（CPS)をそれぞれ表す。
[0192] 図 1 0は、実施例 8及び比較例 4で得られた塩酸二カルジピン舍有固体分散体の溶出試験結果を示す。横軸は時 M (分）を、縦軸は塩酸二カルジビンの溶出率（％) をそれぞれ表す。図 1 1 は、塩酸二カルジピン舍有固体分散体などの粉末 X線回折結果を示す。 ¾上位の X線回折図は実施例 8で得られた固体分散体の X線回折結果を、上から 2番目の X線回折図は比較例 4で得られた固体分散体の X線回折結果を、上から 3番目の X線回折図は塩酸二カルジビンとヒドロキシブ口ビルメチルセルロースフタレート（ HPMCP 、 HP-55Pグレード）の比が 1 ： 5 (埴酸二カルジビン： HPMC P 、実施例 8及び比較例 4と同じ比率）である物理混合物の X線回折結果を、最下位の X線回折図は塩酸二カルジビン原末の X »回折結果をそれぞれ示す。横 ttは回折角（ 2 ）を、維轆は回折強度（ CPS)をそれぞれ表す。
[0193] 図 1 2は、実施例 9及び比較例 5で得られたジクロフナックナトリゥム舍有固体分散体の溶出試験結果を示す。憤 ttは時間（分）を、緵轴はジクロフナックナトリゥ厶の溶出率（％) をそれぞれ表す。
[0194] 図 1 3は、ジクロフヱナックナトリゥム含有面体分散体などの粉末 X線回折結果を示す。最上位の X線回折図は実施例 9で得られた固体分散体の X線回折結果を、上から 2番目の X線回折図は比较例 5で得られた面体分散体の X琅回折結果を、上から 3番目の X線回折図はジク πフ Xナックナトリウムとヒドロキシブ口ビルメチルセルロースフタレート（HPMCP 、 HP-55Pグレード）の比が 1 ： 5 (ジクロフヱナックナトリウム： HPMCP 、実施例 9及び比較例 5 と同じ比率）である物理混合物の X線回折結果を、最下位の X線回折図はジクロフヱナックナトリゥム原末の X線回折結果をそれぞれ示す。横舳は回折角（ 2 ）を、綏軸は回折強度（CPS)をそれぞれ表す。

权利要求:
Claims 請求の範囲
1 . 固体分散体を製造するにあたって、 2軸型ェクストルーダーを用いることを特徴とする固体分散体の製造方法。

类似技术:

公开号 | 公开日 | 专利标题

JP2019194262A|2019-11-07|エンザルタミドの製剤

Serajuddin et al.1988|Effect of vehicle amphiphilicity on the dissolution and bioavailability of a poorly water‐soluble drug from solid dispersions

Javadzadeh et al.2007|Liquisolid technique for dissolution rate enhancement of a high dose water-insoluble drug |

CA2166891C|2001-07-03|Method for making freeze dried drug dosage forms

US6905709B2|2005-06-14|Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer

EP2258344B1|2012-11-14|Solid pharmaceutical dosage form comprising a ritonavir and lopinavir solid dispersion

JP4828758B2|2011-11-30|第３アンモニウム基を有する（メタ）アクリレート−コポリマーのための射出成形法

EP0181515B1|1990-09-05|Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Überzugsmitteldispersion und ihre Verwendung zum Überziehen von Arzneimitteln

ES2218918T5|2009-06-23|Complejos estables de compuestos pobremente solubles.

CA2292586C|2006-02-14|Solid pharmaceutical dosage forms in form of a particulate dispersion

KR100384215B1|2003-08-30|방출지속성다분산하디로겔시스템-비정질약물

KR100294525B1|2001-09-17|미세한조립체의제조방법

DE69531946T2|2004-07-29|Trockene beschichtungszusammensetzung, die einen feuchtigkeitssperrenden film bildet, verfahren zurbeschichtung von substraten mit dieser zusammensetzung und damit beschichtete pharmazeutische tabletten

JP3722293B2|2005-11-30|新規な薬学的固体分散物

US6318650B1|2001-11-20|Method for producing small-particle preparations of biologically active substances

ES2261782T3|2006-11-16|Tratamiento de polvo con fluidos gaseosos presurizados.

JP3293862B2|2002-06-17|薬物学的活性物質の調節的放出のために適した粒状医薬組成物及び上記組成物の製法

AU652871B2|1994-09-08|Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer

AU623177B2|1992-05-07|Granular pharmaceutical formulations

EP2272505B1|2016-10-12|Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Tabletten

JP2014037435A|2014-02-27|医薬組成物

JP2015199750A|2015-11-12|複数のミニカプセルの製造

US4140756A|1979-02-20|Film-coated matrix core tablet

JP4334015B2|2009-09-16|クラリスロマイシンの水性粒状化方法

JP2013510813A|2013-03-28|プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド組成物とその用途

同族专利:

公开号 | 公开日

US5456923A|1995-10-10|

DK0580860T3|1998-05-25|

AU1537292A|1992-11-17|

KR0182801B1|1999-05-01|

DE69222847T3|2005-09-15|

ES2111065T5|2005-06-16|

DE69222847T2|1998-05-20|

EP0580860A1|1994-02-02|

CA2108575C|2002-10-22|

EP0580860A4|1994-06-15|

DK580860T4||

DK0580860T4|2005-03-21|

JP2527107B2|1996-08-21|

EP0580860B1|1997-10-22|

CA2108575A1|1992-10-17|

GR3025864T3|1998-04-30|

DE69222847D1|1997-11-27|

EP0580860B2|2004-12-15|

ES2111065T3|1998-03-01|

DK580860T3||

AT159426T|1997-11-15|

引用文献:

公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题

JPH02223513A|1988-12-20|1990-09-05|Gist Brocades Nv|Granule or oral composition for multiparticulate controlled-release|WO1995005809A1|1993-08-20|1995-03-02|Nippon Shinyaku Co., Ltd.|Gastric remaining preparation, swollen molding, and production process|

EP0642786A1|1993-09-14|1995-03-15|Euro-Celtique S.A.|Method for the manufacture of a laxative composition|

EP0665010A4|1992-10-16|1996-02-28|Nippon Shinyaku Co Ltd|Method of manufacturing wax matrices.|

EP0665009A4|1992-10-14|1996-02-28|Nippon Shinyaku Co Ltd|Crystalline condition dislocating method.|

EP0729748A4|1993-11-18|1997-09-10|Nippon Shinyaku Co Ltd|Process for producing stable medicinal composition, and pharmaceutical preparation|

US6139872A|1996-08-14|2000-10-31|Henkel Corporation|Method of producing a vitamin product|

US6462093B1|1995-08-11|2002-10-08|Nissan Chemical Industries, Ltd.|Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state|

JP2007314573A|2000-08-03|2007-12-06|Pfizer Prod Inc|コレステリルエステル転移蛋白質阻害薬の医薬用組成物|

WO2009038112A1|2007-09-21|2009-03-26|Shionogi & Co., Ltd.|Ｎｐｙｙ５受容体拮抗剤を含有する固形製剤|

JP2009529516A|2006-03-10|2009-08-20|アボットゲーエムベーハーウントコンパニーカーゲー|活性成分の固体分散体を生産するためのプロセス|

JP4997683B2|2000-09-25|2012-08-08|日本新薬株式会社|医薬固体分散体の製法|

WO2014073889A1|2012-11-07|2014-05-15|Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd.|Solid dispersions of insoluble drug and preparation method thereof|

US9669047B2|2012-12-27|2017-06-06|Kao Corporation|Method for producing polyphenol composition|DE2549740A1|1975-11-17|1977-05-18|Sandoz Ag|Neue galenische formen und verfahren zu deren herstellung|

US4230687A|1978-05-30|1980-10-28|Griffith Laboratories U.S.A., Inc.|Encapsulation of active agents as microdispersions in homogeneous natural polymeric matrices|

JPH031288B2|1980-11-14|1991-01-10|Kanebo Ltd||

JPH0220610B2|1981-12-23|1990-05-10|Shionogi & Co||

US4778676A|1985-12-20|1988-10-18|Warner-Lambert Company|Confectionery delivery system for actives|

DE3612212A1|1986-04-11|1987-10-15|Basf Ag|Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen|

DE3612211A1|1986-04-11|1987-10-15|Basf Ag|Kontinuierliches verfahren zum tablettieren|

US4760094A|1986-10-21|1988-07-26|American Home Products Corporation |Spray dried acetaminophen|

US4842761A|1988-03-23|1989-06-27|International Flavors & Fragrances, Inc.|Compositions and methods for controlled release of fragrance-bearing substances|

DE3812567A1†|1988-04-15|1989-10-26|Basf Ag|Verfahren zur herstellung pharmazeutischer mischungen|

DE3827061C1|1988-08-10|1990-02-15|Deutsche Gelatine-Fabriken Stoess & Co Gmbh, 6930 Eberbach, De||

DE3830353A1|1988-09-07|1990-03-15|Basf Ag|Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen|

NZ231281A|1988-11-08|1991-01-29|Takeda Chemical Industries Ltd|Sustained release pharmaceutical preparations comprising the active agent dispersed in a solid matrix of a fatty acid ester of a polyglycerol|

US5102668A|1990-10-05|1992-04-07|Kingaform Technology, Inc.|Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH|

FR2670398B1|1990-12-14|1995-02-17|Roquette Freres|Composition pulverulente directement compressible et procede d'obtention.|

DK0617612T3|1991-12-18|1998-04-14|Warner Lambert Co|Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion|

KR100291362B1|1992-10-16|2001-09-17|니뽄 신야쿠 가부시키가이샤|왁스매트릭스의제법|

CA2177049C|1994-09-21|2003-07-01|Fumiyasu Hirai|Adsorbent for interleukins, process for removing the same, and adsorber for the same|

DE19509807A1|1995-03-21|1996-09-26|Basf Ag|Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffzubereitungen in Form einer festen Lösung des Wirkstoffs in einer Polymermatrix sowie mit diesem Verfahren hergestellte Wirkstoffzubereitungen|

HN1998000115A|1997-08-21|1999-06-02|Warner Lambert Co|Formas de dosificación farmacéuticas sólidas|

US5954175A|1997-09-02|1999-09-21|Northrop Grumman Corporation|Modularized parallel drivetrain|

KR20000069356A|1997-10-07|2000-11-25|리차드 디. 슈미트|급속방출식 약물전달 제형|

US6029764A|1997-11-12|2000-02-29|Case Corporation|Coordinated control of an active suspension system for a work vehicle|

EP1970052A2|1999-02-09|2008-09-17|Pfizer Products Inc.|Basic drug compositions with enhanced bioavailability|

EP1027886B1|1999-02-10|2008-07-09|Pfizer Products Inc.|Pharmaceutical solid dispersions|

AT433318T|1999-02-10|2009-06-15|Pfizer Prod Inc|Osmotisches system zur verabreichung von wirkstoffen, die feste amorphe dispersionen enthalten|US5811547A|1992-10-14|1998-09-22|Nippon Shinyaju Co., Ltd.|Method for inducing crystalline state transition in medicinal substance|

US5266331A|1991-11-27|1993-11-30|Euroceltique, S.A.|Controlled release oxycodone compositions|

US20080075781A1|1992-11-25|2008-03-27|Purdue Pharma Lp|Controlled release oxycodone compositions|

US20070275062A1|1993-06-18|2007-11-29|Benjamin Oshlack|Controlled release oxycodone compositions|

DK0617612T3|1991-12-18|1998-04-14|Warner Lambert Co|Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion|

US5968551A|1991-12-24|1999-10-19|Purdue Pharma L.P.|Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect|

US5958459A|1991-12-24|1999-09-28|Purdue Pharma L.P.|Opioid formulations having extended controlled released|

US7740881B1|1993-07-01|2010-06-22|Purdue Pharma Lp|Method of treating humans with opioid formulations having extended controlled release|

IL110014A|1993-07-01|1999-11-30|Euro Celtique Sa|Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics|

US5879705A|1993-07-27|1999-03-09|Euro-Celtique S.A.|Sustained release compositions of morphine and a method of preparing pharmaceutical compositions|

US5478577A|1993-11-23|1995-12-26|Euroceltique, S.A.|Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level|

GB9422154D0|1994-11-03|1994-12-21|Euro Celtique Sa|Pharmaceutical compositions and method of producing the same|

US5965161A|1994-11-04|1999-10-12|Euro-Celtique, S.A.|Extruded multi-particulates|

PT797987E|1994-12-19|2004-02-27|Daiichi Seiyaku Co|Preparacao granular de libertacao controlada e processo para a sua preparacao|

FR2736550B1|1995-07-14|1998-07-24|Sandoz Sa|Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule|

ES2199289T3|1995-07-26|2004-02-16|Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.|Dispersion solida de derivados de xantina.|

ES2212810T3|1996-05-20|2004-08-01|Janssen Pharmaceutica N.V.|Composiciones antifungicas con biodisponibilidad mejorada.|

US5955475A|1997-06-30|1999-09-21|Endo Pharmaceuticals Inc.|Process for manufacturing paroxetine solid dispersions|

EP0901786B1|1997-08-11|2007-06-13|Pfizer Products Inc.|Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailability|

EP1741424B1|1997-08-11|2018-10-03|Pfizer Products Inc.|Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailabilty|

HN1998000115A|1997-08-21|1999-06-02|Warner Lambert Co|Formas de dosificación farmacéuticas sólidas|

US6013280A|1997-10-07|2000-01-11|Fuisz Technologies Ltd.|Immediate release dosage forms containing microspheres|

AU8621398A|1998-01-12|1999-07-26|Buhler Ag|Method and device for capsulating active ingredients|

US7297344B1|1999-05-27|2007-11-20|Euro-Celtique, S.A.|Preparations for the promotion of wound healing in the upper respiratory tract and/or ear|

DE29923848U1|1998-05-27|2001-04-12|Euro Celtique Sa|Präparate zur Anwendung von entzündungshemmenden, insbesondere antiseptischen Wirkstoffen und/oder die Wundheilung fördernden Wirkstoffen in den oberen Atemwegen und/oder dem Ohr|

US7300667B1|1999-05-27|2007-11-27|Euro-Celtique, S.A.|Preparations for the application of anti-inflammatory, especially antiseptic agents and/or agents promoting the healing of wounds, to the lower respiratory tract|

DE19842753A1|1998-09-18|2000-03-23|Bayer Ag|Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung|

DE19842914A1|1998-09-18|2000-03-23|Basf Ag|Testsystem zur Charakterisierung der Verträglichkeit von biologisch aktiven Substanzen und Polyvinylpyrrolidon|

US6350786B1†|1998-09-22|2002-02-26|Hoffmann-La Roche Inc.|Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers|

US20020006438A1|1998-09-25|2002-01-17|Benjamin Oshlack|Sustained release hydromorphone formulations exhibiting bimodal characteristics|

US6806294B2|1998-10-15|2004-10-19|Euro-Celtique S.A.|Opioid analgesic|

US6455526B1|1998-12-16|2002-09-24|Aventis Pharmaceuticals, Inc.|Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same|

ID28909A|1998-12-16|2001-07-12|Aventis Pharma Inc|Antagonis reseptor serotonin terenkapsulasi polimer yang dapat terurai hayati dan metode pembuatannya|

EP1970052A2|1999-02-09|2008-09-17|Pfizer Products Inc.|Basic drug compositions with enhanced bioavailability|

EP1027886B1|1999-02-10|2008-07-09|Pfizer Products Inc.|Pharmaceutical solid dispersions|

US6706283B1|1999-02-10|2004-03-16|Pfizer Inc|Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs|

DE19918325A1|1999-04-22|2000-10-26|Euro Celtique Sa|Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion|

DK1502586T3|1999-05-27|2007-02-05|Euro Celtique Sa|Anvendelse af desinficerende midler ved fremstillingen af en farmaceutisk sammensætning til forebyggelsen eller behandlingen af inflammationer i det indre af menneskekroppen|

DE19945982A1|1999-09-24|2001-03-29|Knoll Ag|Geschwindigkeitsbestimmte Partikel|

DE19949897A1|1999-10-15|2001-04-19|Rainer Rogasch|Formkörper und Verfahren zu dessen Herstellung|

US10179130B2|1999-10-29|2019-01-15|Purdue Pharma L.P.|Controlled release hydrocodone formulations|

ES2374717T3|1999-10-29|2012-02-21|Euro-Celtique S.A.|Formulaciones de hidrocodona de liberación controlada.|

US7364752B1|1999-11-12|2008-04-29|Abbott Laboratories|Solid dispersion pharamaceutical formulations|

EP1175205B1|1999-11-12|2006-06-14|Abbott Laboratories|Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin|

YU43702A|1999-12-23|2004-11-25|Pfizer Products Inc.|Farmaceutske kompozicije koje obezbeđuju povećanje koncentracije leka|

RU2277416C2|2000-03-21|2006-06-10|Ниппон Синяку Ко., Лтд.|Препараты для перорального введения с замедленным высвобождением|

DE10026698A1|2000-05-30|2001-12-06|Basf Ag|Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung|

DE10031044A1|2000-06-26|2002-01-03|Bayer Ag|Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere|

HU0303700A3|2000-07-17|2006-07-28|Astellas Pharma Inc Chuo Ku|Pharmaceutical composition improved in peroral absorbability|

AR038375A1|2002-02-01|2005-01-12|Pfizer Prod Inc|Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo|

KR101045144B1|2000-10-30|2011-06-30|유로-셀티크 소시에떼 아노뉨|서방성 하이드로코돈 제형|

RU2003128971A|2001-02-27|2005-03-10|Астразенека Аб |Фармацевтический препарат|

GB0104752D0|2001-02-27|2001-04-18|Astrazeneca Ab|Pharmaceutical compositions|

US6465014B1|2001-03-21|2002-10-15|Isp Investments Inc.|pH-dependent sustained release, drug-delivery composition|

US20110104214A1|2004-04-15|2011-05-05|Purdue Pharma L.P.|Once-a-day oxycodone formulations|

RS20120514A3|2001-05-02|2014-02-28|Euro-Celtique S.A.|Once-a-day oxycodone formulations|

WO2003000235A1|2001-06-22|2003-01-03|Pfizer Products Inc.|Pharmaceutical compositions of dispersions of drugs and neutral polymers|

DE60220049T2|2001-06-22|2007-08-30|Pfizer Products Inc., Groton|Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine feste Dispersion eines im Wasser schwer löslichen Arzneimittels und ein löslichkeitssteigerndes Polymer|

EP1269994A3|2001-06-22|2003-02-12|Pfizer Products Inc.|Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers|

HU0400264A2|2001-06-22|2004-08-30|Pfizer Products Inc.|Alacsony oldékonyságú és/vagy savra érzékeny hatóanyagokat és semlegesített savas polimereket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra|

WO2003000226A2|2001-06-22|2003-01-03|Pfizer Products Inc.|Pharmaceutical compositions containing polymer and drug assemblies|

DE10141650C1|2001-08-24|2002-11-28|Lohmann Therapie Syst Lts|Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen|

SE0103424D0|2001-10-15|2001-10-15|Astrazeneca Ab|Pharmaceutical formulation|

US7491407B2|2001-10-31|2009-02-17|North Carolina State University|Fiber-based nano drug delivery systems |

WO2003063868A1|2002-02-01|2003-08-07|Pfizer Products Inc.|Controlled release pharmaceutical dosage forms of a cholesteryl ester transfer protein inhibitor|

EP1920766B1|2002-02-01|2017-08-23|Bend Research, Inc|Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials|

BR0307333A|2002-02-01|2004-12-07|Pfizer Prod Inc|Métodos para a preparação de dispersões homogéneas de fármacos sólidos amorfos atomizados utilizando um sistema de secagem por pulverização|

US20030204180A1|2002-04-30|2003-10-30|Kimberly-Clark Worldwide, Inc.|Temperature responsive delivery systems|

EP2111856A3|2002-08-12|2014-09-10|Bend Research, Inc.|Pharmaceutical compositions of semi-ordered drugs and polymers|

AU2003283769A1|2002-12-20|2004-07-14|Pfizer Products Inc.|Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor|

US7423004B2|2003-01-31|2008-09-09|Smithkline Beecham Corporation|Solid dispersion compositions|

JP4783278B2|2003-02-03|2011-09-28|ノバルティスアーゲー|医薬製剤|

US8377952B2|2003-08-28|2013-02-19|Abbott Laboratories|Solid pharmaceutical dosage formulation|

US8025899B2|2003-08-28|2011-09-27|Abbott Laboratories|Solid pharmaceutical dosage form|

WO2005046644A1|2003-11-14|2005-05-26|Pfizer Products Inc.|Solid amorphous dispersions of an mtp inhibitor for treatment of obesity|

EP1694657A1|2003-12-09|2006-08-30|Pfizer Inc.|Compositions comprising an hiv protease inhibitor|

EP1716137A1|2004-02-04|2006-11-02|Pfizer Products Incorporated|Substituted quinoline compounds|

US20050238721A1|2004-04-07|2005-10-27|Acquarulo Lawrence A Jr|One step compounding extrusion of drug filled polymers|

CA2560165A1|2004-05-04|2005-11-10|Boehringer Ingelheim International Gmbh|Solid pharmaceutical form comprising an ltb4 antagonist|

CA2568056A1|2004-05-25|2005-12-08|Pfizer Products Inc.|Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof|

EP1753402B1|2004-05-28|2008-10-01|Pfizer Products Incorporated|Pharmaceutical compositions with enhanced performance comprising a hpmca polymer|

AR050616A1|2004-08-27|2006-11-08|Bayer Pharmaceuticals Corp|Composiciones farmaceuticas para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos.|

KR101238525B1|2004-12-31|2013-02-28|레디 유에스 테라퓨틱스 인코포레이티드|Ｃｅｔｐ 저해제로서의 신규 벤질아민 유도체|

US8604055B2|2004-12-31|2013-12-10|Dr. Reddy's Laboratories Ltd.|Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors|

EP2548894A1|2005-02-03|2013-01-23|Bend Research, Inc|Pharmaceutical compositions with enhanced performance|

EP1690528A1|2005-02-11|2006-08-16|Abbott GmbH & Co. KG|Herstellung von Dosierungsformen mit einer festen Dispersion eines mikrokristallinen Wirkstoffs|

US8187639B2|2005-09-27|2012-05-29|Tissue Tech, Inc.|Amniotic membrane preparations and purified compositions and anti-angiogenesis treatment|

JP5505760B2|2005-09-27|2014-05-28|ティッシュテク・インコーポレーテッド|羊膜調製物及び精製組成物及びその使用方法|

EP1959966B1|2005-11-28|2020-06-03|Marinus Pharmaceuticals, Inc.|Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof|

EP2056818B1|2006-08-11|2011-05-25|The Johns Hopkins University|Compositions and methods for neuroprotection|

DK2526934T3|2006-09-22|2016-03-07|Pharmacyclics Llc|Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase|

WO2008063888A2|2006-11-22|2008-05-29|Plexxikon, Inc.|Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor|

US7638541B2|2006-12-28|2009-12-29|Metabolex Inc.|5-ethyl-2-{4-[4--thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine|

US7607596B1|2007-03-07|2009-10-27|Exxpharma, LLC|Process for enhancing the solubility of poorly soluble drugs|

WO2008135855A2|2007-05-03|2008-11-13|Pfizer Products Inc.|Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer|

WO2008135828A2|2007-05-03|2008-11-13|Pfizer Products Inc.|Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt|

WO2008149192A2|2007-06-04|2008-12-11|Pfizer Products Inc.|Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer|

US9545384B2|2007-06-04|2017-01-17|Bend Research, Inc.|Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate|

US20100190777A1|2007-07-17|2010-07-29|Plexxikon Inc.|Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor|

CN101754962B|2007-07-19|2013-12-25|赛马拜制药公司|作为rup3或gpr119受体的激动剂治疗糖尿病和代谢性病症的n-氮杂环状经取代吡咯、吡唑、咪唑、三唑和四唑衍生物|

CA2697099C|2007-08-21|2018-02-20|Board Of Regents, The University Of Texas System|Thermo-kinetic mixing for pharmaceutical applications|

KR101257550B1|2007-09-10|2013-04-24|칼시메디카, 인크|세포내 칼슘을 조절하는 화합물|

EP2200588B1|2007-09-25|2019-03-20|Solubest Ltd.|Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation|

WO2009053635A1|2007-10-11|2009-04-30|L'oreal|Composition cosmetique structuree|

FR2922100B1|2007-10-11|2009-12-11|Oreal|Procede de preparation de particules semi-solides a interet cosmetique|

US9724362B2|2007-12-06|2017-08-08|Bend Research, Inc.|Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material|

EP2240162A4|2007-12-06|2013-10-09|Bend Res Inc|Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer|

US20090163561A1|2007-12-21|2009-06-25|Url Pharma, Inc.|Amorphous metaxalone and amorphous dispersions thereof|

US20100048913A1|2008-03-14|2010-02-25|Angela Brodie|Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity|

JP5782377B2|2008-08-27|2015-09-24|カルシメディカ，インク．|細胞内カルシウムを調節する化合物|

US20110160222A1|2008-11-26|2011-06-30|Metabolex, Inc.|Modulators of glucose homeostasis for the treatment of diabetes and metabolic disorders|

WO2010067233A1|2008-12-08|2010-06-17|Pfizer Inc.|1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5-ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor |

ES2552087T3|2009-02-05|2015-11-25|Tokai Pharmaceuticals, Inc.|Nuevos profármacos de inhibidores de CYP17 esteroidales/antiandrógenos|

JP5511942B2|2009-04-03|2014-06-04|エフホフマン−ラロッシュアクチェンゲゼルシャフト|組成物及びその使用|

US9175066B2|2009-04-24|2015-11-03|Tissuetech, Inc.|Compositions containing HC-HA complex and methods of use thereof|

AU2010260208B2|2009-06-16|2014-11-13|Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company|Dosage forms of apixaban|

US8329724B2|2009-08-03|2012-12-11|Hoffmann-La Roche Inc.|Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds|

US8410127B2|2009-10-01|2013-04-02|Metabolex, Inc.|Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts|

US7741330B1|2009-10-12|2010-06-22|Pharmacyclics, Inc.|Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of Bruton's tyrosine kinase|

WO2011057022A1|2009-11-06|2011-05-12|Plexxikon, Inc.|Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor|

JP2013523634A|2010-03-26|2013-06-17|ダウグローバルテクノロジーズエルエルシー|溶融押出フィルム|

BR112012018818A2|2010-03-26|2016-04-12|Dow Global Technologies Llc|processo para produzir um filme extrudado de fundido e filme de extrudado de fundido|

KR20130010482A|2010-03-26|2013-01-28|다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨|용융-압출된 다중층 필름|

ES2602475T3|2010-04-15|2017-02-21|Tracon Pharmaceuticals, Inc.|Potenciación de la actividad anticáncer por terapia de combinación con inhibidores de la vía BER|

ES2591004T3|2010-04-27|2016-11-24|Calcimedica, Inc.|Compuestos moduladores del calcio intracelular|

JP2013525448A|2010-04-27|2013-06-20|カルシメディカ，インク．|細胞内カルシウムを調節する化合物|

US20130072519A1|2010-05-21|2013-03-21|Edward Lee Conn|2-phenyl benzoylamides|

ES2676209T3|2010-06-23|2018-07-17|Metabolex Inc.|Composiciones de 5-etil-2-{4-[4--tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina|

EP2588091B1|2010-07-02|2020-04-15|The Procter and Gamble Company|Methods of delivering a health care active by administering personal health care articles comprising a filament|

CN106905311A|2010-08-27|2017-06-30|钙医学公司|调节细胞内钙的化合物|

JP5941069B2|2011-02-07|2016-06-29|プレキシコンインコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎＩｎｃ．|キナーゼ調節のための化合物および方法、ならびにそれに対する適応症|

EP2675434A1|2011-02-17|2013-12-25|F.Hoffmann-La Roche Ag|A process for controlled crystallization of an active pharmaceutical ingredient from supercooled liquid state by hot melt extrusion|

AR085279A1|2011-02-21|2013-09-18|Plexxikon Inc|Formas solidas de {3-[5--1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico|

DE102011015370A1|2011-03-29|2012-10-04|Emodys Gmbh|Matrix für eine orale Darreichungsform, Verfahren zu deren Herstellung sowie Verwendung derselben|

US9526770B2|2011-04-28|2016-12-27|Tissuetech, Inc.|Methods of modulating bone remodeling|

EP2717888B1|2011-06-10|2020-09-09|Tissuetech, Inc.|Methods of processing fetal support tissues|

EP2744803A2|2011-08-18|2014-06-25|Dr. Reddy's Laboratories Ltd.|Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer proteininhibitors|

ES2627820T3|2011-09-13|2017-07-31|Pharmacyclics, Inc.|Formulaciones de inhibidor de histona desacetilasa en combinación con bendamustina y usos de las mismas|

WO2013046045A1|2011-09-27|2013-04-04|Dr. Reddy's Laboratories, Ltd.|5 - benzylaminomethyl - 6 - aminopyrazolo [3, 4 -b] pyridine derivatives as cholesteryl ester -transfer proteininhibitors useful for the treatment of atherosclerosis|

US8377946B1|2011-12-30|2013-02-19|Pharmacyclics, Inc.|Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors|

IN2012DE00674A|2012-03-07|2015-08-21|Nat Inst Of Pharmaceutical Education And Res Niper||

KR20140137404A|2012-04-06|2014-12-02|화이자 인코포레이티드|디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 2 억제제|

US9150570B2|2012-05-31|2015-10-06|Plexxikon Inc.|Synthesis of heterocyclic compounds|

CA2878163A1|2012-07-11|2014-01-16|Tissuetech, Inc.|Compositions containing hc-ha/ptx3 complexes and methods of use thereof|

EP2900674B1|2012-09-28|2017-05-31|University of Washington through its Center for Commercialization|Compounds and methods for preventing, treating and/or protecting against sensory hair cell death|

US9512116B2|2012-10-12|2016-12-06|Calcimedica, Inc.|Compounds that modulate intracellular calcium|

CA2891502A1|2012-11-19|2014-05-22|Dr. Reddy's Laboratories Ltd.|Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors|

WO2014128564A2|2013-02-21|2014-08-28|Dr. Reddy's Laboratories Ltd.|Pharmaceutical compositions of cetp inhibitors|

JP2016514165A|2013-03-14|2016-05-19|ユニバーシティーオブメリーランド，ボルティモア|アンドロゲン受容体下方制御剤及びその使用|

MX2016001901A|2013-08-12|2016-10-13|Tokai Pharmaceuticals Inc|Biomarcadores para tratamiento de trastornos neoplasicos usando terapias dirigidas con andrógeno.|

US9296882B2|2013-09-04|2016-03-29|Zzyzx Polymers LLC|Methods for increasing throughput rates of solid-state extrusion devices|

US9611263B2|2013-10-08|2017-04-04|Calcimedica, Inc.|Compounds that modulate intracellular calcium|

US20150104508A1|2013-10-12|2015-04-16|Zzyzx Polymers LLC|Devices, compositions, and methods for fabricating drug delivery systems|

CN105960404B|2013-12-05|2019-09-03|药品循环有限责任公司|布鲁顿氏酪氨酸激酶的抑制剂|

EP3653207A1|2014-02-10|2020-05-20|Respivant Sciences GmbH|Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders|

WO2015141662A1|2014-03-18|2015-09-24|武田薬品工業株式会社|固体分散体|

WO2015164213A1|2014-04-23|2015-10-29|The Research Foundation For The State University Of New York|A rapid and efficient bioorthogonal ligation reaction and boron-containing heterocycles useful in conjuction therewith|

TW201603818A|2014-06-03|2016-02-01|組織科技股份有限公司|組成物及方法|

US9839644B2|2014-09-09|2017-12-12|ARKAY Therapeutics, LLC|Formulations and methods for treatment of metabolic syndrome|

US9359316B1|2014-11-25|2016-06-07|Concentric Analgesics, Inc.|Prodrugs of phenolic TRPV1 agonists|

CN107438613B|2015-02-06|2020-08-25|华盛顿大学|用于预防或治疗感觉毛细胞死亡的化合物和方法|

US10227333B2|2015-02-11|2019-03-12|Curtana Pharmaceuticals, Inc.|Inhibition of OLIG2 activity|

WO2016187555A1|2015-05-20|2016-11-24|Tissuetech, Inc.|Compositions and methods for preventing the proliferation and epithelial-mesenchymal transition of epithelial cells|

WO2016191744A1|2015-05-28|2016-12-01|Dr. Reddy's Laboratories Ltd.|Oral composition of celecoxib for treatment of pain|

WO2017027402A1|2015-08-07|2017-02-16|Patara Pharma, LLC|Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders|

EP3331522A1|2015-08-07|2018-06-13|Patara Pharma LLC|Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers|

US20170209462A1|2015-08-31|2017-07-27|Pharmacyclics Llc|Btk inhibitor combinations for treating multiple myeloma|

US20190290650A1|2016-01-19|2019-09-26|Janssen Pharmaceutic Nv|Formulations/compositions comprising a btk inhibitor|

JP2019506387A|2016-01-19|2019-03-07|ヤンセンファーマシューティカエヌ．ベー．|Ｂｔｋ阻害剤を含む製剤／組成物|

CN109310700A|2016-04-04|2019-02-05|希诺皮亚生物科学公司|使用曲匹地尔治疗锥体外系综合征|

JP2019518740A|2016-05-13|2019-07-04|メルクパテントゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツングＭｅｒｃｋＰａｔｅｎｔＧｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔｍｉｔｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒＨａｆｔｕｎｇ|可塑剤としてのアミノ糖の使用|

MX2018013000A|2016-05-13|2019-01-28|Merck Patent Gmbh|Tamaño de particula y distribucion de polimero para aplicacion de extrusion de fusion.|

WO2017205766A1|2016-05-27|2017-11-30|Pharmacyclics Llc|Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase|

WO2017205762A1|2016-05-27|2017-11-30|Pharmacyclics Llc|Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase|

WO2017205769A1|2016-05-27|2017-11-30|Pharmacyclics Llc|Inhibitors of interleukin-1 receptor-associated kinase|

WO2018026890A1|2016-08-03|2018-02-08|Cymabay Therapeutics|Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions|

AR109179A1|2016-08-19|2018-11-07|Pfizer|Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2|

JP2019528320A|2016-08-31|2019-10-10|レシュピファントサイエンシスゲゼルシャフトミットベシュレンクターハフトゥングＲｅｓｐｉｖａｎｔＳｃｉｅｎｃｅｓＧｍｂｈ|特発性肺線維症による慢性咳の治療のためのクロモリン組成物|

WO2018067341A1|2016-10-07|2018-04-12|Patara Pharma, LLC|Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis|

MX2019005304A|2016-11-07|2019-08-12|Merck Patent Gmbh|Pastilla de liberacion no abrupta de una dosis inducida por alcohol basada en alcohol polivinilico.|

MX2019004850A|2016-11-07|2019-08-05|Merck Patent Gmbh|Capsula de liberacion instantanea basada en alcohol polivinilico extruido por fusion en caliente.|

KR20190082848A|2016-11-07|2019-07-10|메르크 파텐트 게엠베하|폴리비닐 알코올을 기재로 하는 제어 방출 정제 및 이의 제조|

CA3082077A1|2017-11-10|2019-05-16|The Regents Of The University Of Michigan|Ash1l degraders and methods of treatment therewith|

WO2020023794A1|2018-07-27|2020-01-30|Concentric Analgesics, Inc.|Pegylated prodrugs of phenolic trpv1 agonists|

WO2020046466A1|2018-08-29|2020-03-05|Myos Rens Technology, Inc.|Methods for alleviating, inhibiting or reversing muscle disuse atrophy in mammals|

WO2020044266A1|2018-08-31|2020-03-05|Pfizer Inc.|Combinations for treatment of nash/nafld and related diseases|

US20200108102A1|2018-10-03|2020-04-09|Myos Rens Technology Inc.|Spray dried follistatin product|

US20200138873A1|2018-11-06|2020-05-07|Myos Rens Technology Inc.|Methods and compositions for improving skeletal muscle protein fractional synthetic rate|

WO2020160113A1|2019-02-01|2020-08-06|Myos Rens Technology Inc.|Egg yolk powder for improving quality of life and increasing activity in aging and chronically ill mammals|

法律状态:
1992-10-29| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AU BR CA FI HU JP KR NO RU US |

1992-10-29| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU MC NL SE |

1992-12-10| DFPE| Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)|

1993-10-15| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 2108575 Country of ref document: CA Ref document number: 1019930703143 Country of ref document: KR |

1993-10-26| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1992907654 Country of ref document: EP |

1993-11-15| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 08129133 Country of ref document: US |

1994-02-02| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1992907654 Country of ref document: EP |

1997-10-22| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1992907654 Country of ref document: EP |

优先权:

申请号 | 申请日 | 专利标题

JP3/112554||1991-04-16||

JP11255491||1991-04-16||KR1019930703143A| KR0182801B1|1991-04-16|1992-04-14|고체 분산체의 제조방법|

EP92907654A| EP0580860B2|1991-04-16|1992-04-14|Method of manufacturing solid dispersion|

CA002108575A| CA2108575C|1991-04-16|1992-04-14|Method of manufacturing solid dispersion|

DK92907654T| DK0580860T4|1991-04-16|1992-04-14|Fremgangsmåde til fremstilling af en fast dispersion|

DE69222847T| DE69222847T3|1991-04-16|1992-04-14|Verfahren zur herstellung einer festen dispersion|

US08/129,133| US5456923A|1991-04-16|1993-12-23|Method of manufacturing solid dispersion|

GR980400035T| GR3025864T3|1991-04-16|1998-01-08|Method of manufacturing solid dispersion|

[返回顶部]